Daha önceki sezonlardan birçok oyuncunun 20. sezon için geri dönmesi bekleniyor. Bu isimlerin arasında ise Richard Webber rolünde James Pickens Jr. ve gösterinin sonuna kadar ayrılmayı planlamadığını söyleyen Miranda Bailey rolünde Chandra Wilson yer alıyor. Geri dönen diğer yıldızlar arasında Owen Hunt rolünde Kevin McKidd , Teddy Altman rolünde Kim Raver , Amelia Shepherd rolünde Caterina Scorsone ve Jo Wilson rolünde Camilla Luddington bulunuyor.
Diziden kimin ayrılacağına gelince, Ellis Gray'in iki kızı da Grey's Anatomy'nin 20. sezonunda izleyicisiyle vedalaşacak. . Ellen Pompeo'nun uzun süredir oynadığı Meredith Gray rolünden çekilmesinin yanı sıra , 11. sezonda dizinin müdavimi haline gelen ekrandaki üvey kız kardeşi Maggie Pierce ( Kelly McCreary ) de diziden çıkacak .